Mécanismes cellulaires et moléculaires du développement du système nerveux et de son maintien tout au long de la vie

Nous étudions comment le système nerveux est assemblés et comment il est ensuite protégé tout au long de la vie. Pour ce faire, nous utilisons le puissant organisme modèle C. elegans, qui a joué un rôle essentiel dans l'élucidation des processus biologiques fondamentaux de la fonction et du développement neuronal, ainsi que du vieillissement. Nous adoptons une approche multidisciplinaire qui inclut la génétique, la biologie moléculaire, la biologie cellulaire, la biochimie, la transcriptomique et la protéomique. Grâce à nos collaborations avec d'autres laboratoires, nous unissons nos forces et validons nos résultats dans d'autres systèmes.

Nous nous concentrons sur deux questions principales :

1) Comment les circuits neuronaux se développent-ils ?

Les neurones en migration et les axones en développement sont guidés lorsqu'ils naviguent dans des environnements complexes pour atteindre leurs cibles. Ces migrations dirigées sont essentielles pour assurer le bon branchement et le bon fonctionnement du système nerveux. De nombreuses recherches menées au cours des deux dernières décennies ont permis d'identifier les signaux et les récepteurs qui commandent les décisions de guidage. Il est remarquable qu'il n'existe qu'un petit nombre de signaux et de récepteurs de guidage par rapport au grand nombre de types de neurones différents et à la myriade de contextes dans lesquels ils se développent. Cette rareté des molécules d'orientation suggère qu'il doit y avoir des mécanismes de régulation qui diversifient les actions de ces signaux, afin de relever les défis de la construction d'un système nerveux immensément complexe. Cependant, les mécanismes par lesquels les signaux d'orientation sont orchestrés sont encore mal compris. L'un des mécanismes que nous étudions actuellement concerne les protéoglycanes à héparane sulfate et leur rôle dans la régulation du nombre d'extensions cellulaires que les cellules en migration développent. La réponse à ces questions est essentielle pour comprendre comment les neurones et les neurites en croissance sont guidés non seulement au cours du développement pour assembler les circuits neuronaux, mais aussi lors de la régénération après une lésion.

2) Comment l'architecture du système nerveux est-elle maintenue tout au long de la vie ?

Après l'assemblage initial du système nerveux au cours de l'embryogenèse, les circuits neuronaux doivent persister face à la maturation ultérieure et aux contraintes physiques exercées par la croissance, les mouvements du corps, les blessures et le vieillissement. On sait peu de choses sur les mécanismes qui permettent le maintien à long terme de l'architecture et de la connectivité du système nerveux. On a longtemps supposé que les circuits neuronaux développés au début du développement augmentaient simplement en taille et que les neurones conservaient leur position et leurs connexions précises par la simple existence de matrices extracellulaires qui les maintiennent en place. Cependant, nos recherches et celles d'autres chercheurs ont démontré qu'il existe des mécanismes moléculaires dédiés à la maintenance active du système nerveux. Grâce à nos recherches, nous avons identifié plusieurs protéines jouant un rôle dans la protection à long terme du système nerveux, notamment un membre de la famille L1CAM, SAX-7, et des molécules de la matrice extracellulaire qui contribuent activement au maintien de la structure et de la fonction neuronales tout au long de la vie. Ces travaux pourraient mettre en lumière les bases moléculaires des maladies neurodégénératives et d'autres troubles neurologiques. Ainsi, alors que la dépendance à l'âge des maladies neurodégénératives et le déclin cognitif sont des conditions bien connues de la vie humaine, les mécanismes par lesquels l'âge déclenche ces conditions sont en grande partie inconnus. Notre objectif à long terme est de découvrir tous les déterminants de la maintenance neuronale et d'élucider leur rôle dans la protection du système nerveux tout au long de la vie, depuis la maturation chez les jeunes jusqu'au vieillissement des adultes.

Étant donné que le développement et la fonction du système nerveux de C. elegans présentent un degré élevé de conservation évolutive avec le cerveau des mammifères, nous nous attendons à ce que nos recherches fournissent à terme des informations cruciales pour développer des approches diagnostiques plus sensibles et pour améliorer les conséquences des conditions neurodéveloppementales et neurodégénératives.

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